Ein Schnitt durch die Cerulenin-inhibierte Fettsäuresynthase der Hefe zeigt die zentrale hochsymmetrische a-Rad-Struktur. Pro Fettsäuresynthase findet man 6 Ketoacylsynthasen (in blau dargestellt), die von jeweils einem Molekül Cerulenin (in rot) gehemmt werden. Weitere Einheiten der Fettsäuresynthase sind in grün und weiß gezeigt. Mit einem Durchmesser von etwa 25 Nanometer (1nm = 1Tausendstel Mikrometer) gehört die Fettsäuresynthase aus Hefe zu den größten bekannten Enzymstrukturen und erreicht damit die Dimension von Viren. (Foto: Patrik Johanson/Martin Grininger, MPI für Biochemie)
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Intelligente Antibiotika: Infektionen gezielt bekämpfen
Antibiotika sind oft wie Schrotgewehre. Sie streuen breit und manchmal trifft man nicht nur das anvisierte Ziel, sondern auch andere Dinge. Im Körper bedeutet das, dass in dem Willen die Infektion zu bekämpfen auch Funktionen gestört werden, die eigentlich erhalten bleiben müssen. Jetzt sind Wissenschaftler auf dem Weg Antibiotika zu finden, die gezielt nur die Prozesse blockieren, die mit der Infektion zusammen hängen.
Oft blockieren Antibiotika nicht nur die Ausbreitung der Infektion sondern auch menschliche Fettsäuresynthasen, die den Enzymen aus Bakterien und Pilzen extrem ähnlich sind. Fettsäuren gehören aber zu den unverzichtbaren Bausteinen aller lebenden Zellen. Ohne sie könnten die Zellen zum Beispiel keine Membranen bilden und sich auch nicht teilen. Sie werden von Fettsäuresynthasen hergestellt. Diese Enzyme stellen vielversprechende Zielmoleküle in der Bekämpfung von Krankheitserregern dar. Denn Bakterien und Pilze gehen ohne funktionierende Fettsäuresynthasen zugrunde.
Die Fettsäuresynthese ist also einer der Schlüsselwege des zellulären Stoffwechsels. Struktur, Funktion und Hemmung der daran beteiligten Enzyme werden seit Jahrzehnten intensiv erforscht. Blockiert man an der Fettsäuresynthese beteiligte Enzyme, führt das zu einer Verarmung an Fettsäuren und letztlich unweigerlich zum Zelltod. Die Bedeutung der Fettsäuren will man sich nun zunutze machen, um über die gezielte Blockade der Enzyme des Fettsäurestoffwechsels wie zum Beispiel der Fettsäuresynthase von Erregern eine antibiotische Wirkung zu erzielen.
Dabei gibt es aber ein zentrales Problem: Es existieren verschiedene Systeme zur Synthese von Fettsäuren. Das macht eine spezifische Blockade der Fettsäuresynthase in Erregern ohne Beeinträchtigung der entsprechenden menschlichen Enzyme sehr schwierig.
Um maßgeschneiderten Hemmstoffe zu finden, die Fettsäuresynthasen spezifisch unterbinden, muß man die Struktur dieser komplexen Zusammenhänge genau kennen. Einem Forscherteam um Martin Grininger und Dieter Oesterhelt vom Max-Planck-Institut für Biochemie gelang es, Fettsäuresynthase aus Hefe mit einem Antibiotikum gemeinsam zu kristallisieren und die Molekülstruktur im Komplex aufzuklären.
Dabei zeigte sich, dass Cerulenin im Zentrum des Moleküls die Funktionseinheit Ketoacylsynthase angreift, die bei allen Organismen im Laufe der Evolution erhalten blieb. Damit liefern die Wissenschaftler eine Erklärung, warum Cerulein ein unspezifischer Hemmer von Fettsäuresynthasen ist und in der Medizin als Antibiotikum stärkere Nebenwirkungen hat: Es hemmt auch wichtige Strukturen der menschlichen Fettsäuresynthase.
Vielversprechender für einen medizinischen Einsatz sind Hemmstoffe, die die Eigenheiten der bakteriellen Fettsäuresynthase erkennen und so nicht auf das menschliche Gegenstück reagieren. Für zwei Vertreter dieser neuen Generation von spezifischen Antibiotika, konnte diese selektive Wirkung nachgewiesen werden.
WANC 29.08.08/ Quelle: PNAS, Max-Planck-Institut für Biochemie
Antibiotika sind oft wie Schrotgewehre. Sie streuen breit und manchmal trifft man nicht nur das anvisierte Ziel, sondern auch andere Dinge. Im Körper bedeutet das, dass in dem Willen die Infektion zu bekämpfen auch Funktionen gestört werden, die eigentlich erhalten bleiben müssen. Jetzt sind Wissenschaftler auf dem Weg Antibiotika zu finden, die gezielt nur die Prozesse blockieren, die mit der Infektion zusammen hängen.
Oft blockieren Antibiotika nicht nur die Ausbreitung der Infektion sondern auch menschliche Fettsäuresynthasen, die den Enzymen aus Bakterien und Pilzen extrem ähnlich sind. Fettsäuren gehören aber zu den unverzichtbaren Bausteinen aller lebenden Zellen. Ohne sie könnten die Zellen zum Beispiel keine Membranen bilden und sich auch nicht teilen. Sie werden von Fettsäuresynthasen hergestellt. Diese Enzyme stellen vielversprechende Zielmoleküle in der Bekämpfung von Krankheitserregern dar. Denn Bakterien und Pilze gehen ohne funktionierende Fettsäuresynthasen zugrunde.
Die Fettsäuresynthese ist also einer der Schlüsselwege des zellulären Stoffwechsels. Struktur, Funktion und Hemmung der daran beteiligten Enzyme werden seit Jahrzehnten intensiv erforscht. Blockiert man an der Fettsäuresynthese beteiligte Enzyme, führt das zu einer Verarmung an Fettsäuren und letztlich unweigerlich zum Zelltod. Die Bedeutung der Fettsäuren will man sich nun zunutze machen, um über die gezielte Blockade der Enzyme des Fettsäurestoffwechsels wie zum Beispiel der Fettsäuresynthase von Erregern eine antibiotische Wirkung zu erzielen.
Dabei gibt es aber ein zentrales Problem: Es existieren verschiedene Systeme zur Synthese von Fettsäuren. Das macht eine spezifische Blockade der Fettsäuresynthase in Erregern ohne Beeinträchtigung der entsprechenden menschlichen Enzyme sehr schwierig.
Um maßgeschneiderten Hemmstoffe zu finden, die Fettsäuresynthasen spezifisch unterbinden, muß man die Struktur dieser komplexen Zusammenhänge genau kennen. Einem Forscherteam um Martin Grininger und Dieter Oesterhelt vom Max-Planck-Institut für Biochemie gelang es, Fettsäuresynthase aus Hefe mit einem Antibiotikum gemeinsam zu kristallisieren und die Molekülstruktur im Komplex aufzuklären.
Dabei zeigte sich, dass Cerulenin im Zentrum des Moleküls die Funktionseinheit Ketoacylsynthase angreift, die bei allen Organismen im Laufe der Evolution erhalten blieb. Damit liefern die Wissenschaftler eine Erklärung, warum Cerulein ein unspezifischer Hemmer von Fettsäuresynthasen ist und in der Medizin als Antibiotikum stärkere Nebenwirkungen hat: Es hemmt auch wichtige Strukturen der menschlichen Fettsäuresynthase.
Vielversprechender für einen medizinischen Einsatz sind Hemmstoffe, die die Eigenheiten der bakteriellen Fettsäuresynthase erkennen und so nicht auf das menschliche Gegenstück reagieren. Für zwei Vertreter dieser neuen Generation von spezifischen Antibiotika, konnte diese selektive Wirkung nachgewiesen werden.
WANC 29.08.08/ Quelle: PNAS, Max-Planck-Institut für Biochemie
